人民網(wǎng) 2021年10月31日
研究團隊利用骨鈣素敲除基因模型、GPR37基因敲除動(dòng)物模型，驗證了骨鈣素能夠通過(guò)GPR37調節中樞神經(jīng)系統少突膠質(zhì)細胞分化和髓鞘化的作用，這為以骨鈣素作為外周潛在靶點(diǎn)治療中樞髓鞘病變提供了實(shí)驗依據。
長(cháng)期以來(lái)，人們認為骨骼只是一種具有支撐和保護作用的器官，然而近20年來(lái)，逐漸有研究發(fā)現，骨骼還能作為一種分泌器官，通過(guò)分泌不同的骨源因子，對骨以外的各類(lèi)器官產(chǎn)生影響，對中樞神經(jīng)系統、免疫系統、能量代謝等方面具有調控功能。
10月22日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認知與腦疾病研究所李翔團隊的最新研究成果發(fā)表于《科學(xué)》子刊《科學(xué)進(jìn)展》上。該研究團隊歷時(shí)4年，發(fā)現了骨鈣素對中樞神經(jīng)系統中的少突膠質(zhì)細胞的關(guān)鍵調節作用，并首次界定了介導骨鈣素這一新中樞功能的全新受體——G蛋白偶聯(lián)受體（GPR37）。
骨鈣素對髓鞘主要構成成分有重要影響
如果將神經(jīng)元的軸突比喻為天線(xiàn)，那么髓鞘就是天線(xiàn)外層的絕緣層，對神經(jīng)元的信號傳導起著(zhù)保護作用。在大腦中，除了有數以?xún)|計的神經(jīng)元細胞外，還存在眾多膠質(zhì)細胞，起著(zhù)連接和支持各種神經(jīng)成分、分配營(yíng)養物質(zhì)、參與修復和吞噬的作用，而少突膠質(zhì)細胞是形成中樞神經(jīng)系統髓鞘的關(guān)鍵細胞。
作為形成中樞神經(jīng)系統髓鞘的關(guān)鍵細胞，少突膠質(zhì)細胞對維持神經(jīng)元正常功能，形成絕緣的髓鞘結構、協(xié)助生物電信號的跳躍式高效傳遞具有非常關(guān)鍵的作用。少突膠質(zhì)細胞的功能異常則可能使髓鞘結構受損，造成髓鞘病變和神經(jīng)元損傷并導致神經(jīng)系統功能紊亂，引發(fā)一系列神經(jīng)系統或精神疾病，如多發(fā)性硬化癥等。
在研究初期，研究團隊利用敲除了骨鈣素基因的小鼠，通過(guò)免疫染色、蛋白雜交、電鏡分析的方式發(fā)現，當小鼠被敲除骨鈣素基因后，其神經(jīng)元細胞的髓鞘厚度增加，科研人員由此確認了骨鈣素對髓鞘的主要構成成分——少突膠質(zhì)細胞有重要影響，并進(jìn)一步發(fā)現，骨鈣素的缺失，會(huì )影響少突膠質(zhì)細胞分化以及髓鞘化的功能。
“髓鞘隨著(zhù)人體的發(fā)育而逐漸成熟，髓鞘太厚或太薄都是發(fā)育不良的表現，容易導致運動(dòng)障礙，姿勢異常，感知、溝通及行為障礙，智力發(fā)育落后等各類(lèi)疾病。當人體在進(jìn)行直立、行走、坐下、跑步等動(dòng)作時(shí)，在一定程度上會(huì )刺激骨頭分泌骨鈣素，進(jìn)而影響髓鞘中少突膠質(zhì)細胞的分化功能，對中樞神經(jīng)系統產(chǎn)生一定的調控作用?！崩钕璞硎?。
找到骨鈣素調控中樞神經(jīng)的“信號接收器”
究竟是什么接收了骨鈣素信號，并在中樞神經(jīng)系統中發(fā)揮作用？為進(jìn)一步探索骨鈣素究竟與何種受體結合進(jìn)而影響少突膠質(zhì)細胞，研究團隊利用RNA基因測序對比了骨鈣素基因敲除小鼠與野生小鼠胼胝體區域的RNA表達，首次確定了GPR37為骨鈣素在中樞神經(jīng)系統中的新受體。
漫長(cháng)的人類(lèi)科學(xué)史中，眾多科學(xué)家不懈努力建立起了人類(lèi)基因組庫，這其中有一類(lèi)“孤兒受體”，它們是被科學(xué)家發(fā)現，但又無(wú)法界定其作用和匹配物質(zhì)的受體。這其中就包括GPR37。
在驗證實(shí)驗中，研究團隊利用骨鈣素敲除基因模型、GPR37基因敲除動(dòng)物模型，通過(guò)整合電鏡分析、免疫染色、行為分析等多學(xué)科研究手段，驗證了骨鈣素能夠通過(guò)GPR37調節中樞神經(jīng)系統少突膠質(zhì)細胞分化和髓鞘化的作用，這為以骨鈣素作為外周潛在靶點(diǎn)治療中樞髓鞘病變提供了實(shí)驗依據。
“我們利用各種基因敲除動(dòng)物模型，并采用不同的研究手段，包括關(guān)鍵的電鏡分析、免疫染色、RNA測序等，通過(guò)與中國科學(xué)生物物理所、蔡司中國、華大基因合作，在不同技術(shù)手段下，相互驗證了本研究的重要成果?！崩钕璞硎?。
一直以來(lái)，科學(xué)家們不懈探索著(zhù)骨鈣素對中樞神經(jīng)系統的影響。如2013年，美國哥倫比亞大學(xué)弗蘭克·歐利等人的研究發(fā)現，骨鈣素能夠通過(guò)血腦屏障作用于神經(jīng)元，調控中樞神經(jīng)系統，對大腦認知記憶功能產(chǎn)生影響。然而，目前對骨源性因子調節骨外器官,特別是中樞神經(jīng)系統功能的具體機制尚不十分清楚。
研究團隊首次界定了骨鈣素在中樞神經(jīng)系統功能調節中的新受體。通過(guò)深入探究骨鈣素在中樞神經(jīng)系統中的內在調控機制，從尋找“外周—中樞”關(guān)鍵調控分子出發(fā)，為從調節骨功能及骨源性因子角度探索維持神經(jīng)系統功能新措施提供了理論依據，為相關(guān)神經(jīng)系統疾病的臨床干預新策略和新靶點(diǎn)提供了科學(xué)依據。
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